阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙肝和肝硬化
拉米夫定（LAM）耐药后加用阿德福韦酯（ADV）（add-on方案）有效解决了LAM耐药问题[1]，但ADV长期用药后，少部分患者可出现肾性低磷血症等不良反应[2-4]，恩替卡韦（ETV）长期应用耐药发生率低，对肾脏的安全性好，是换药替代治疗的理想药物之一。本研究分析了慢性乙肝（CHB）和肝硬化（LC）患者长期使用LAM和ADV治疗出现肾功能损害的临床特征，探讨换用ETV的可行性，并初步证实了临床效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年1月～2018年3月在山东省淄博市中心医院（以下简称“我院”）应用LAM治疗出现耐药后加用ADV联合治疗（add-on方案）、发生低磷血症等肾损害的CHB和LC患者24例，其中男19例，女5 例；年龄为 54（43～67）岁；其中 CHB 患者 19 例，轻、中、重度患者各 8、5、6例；LC 患者（Child-Pugh A 级）5例。治疗时间63（49，71）个月。本研究经过我院医学伦理委员会批准，所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①符合2015年中华医学会肝病学分会、感染病学分会制订的《慢性乙型肝炎防治指南》CHB、LC的诊断标准[5]，超声诊断以2000年西安会议方案为标准[6]：轻度：肝脾无明显异常改变；中度：肝内回声增粗，肝、脾轻度肿大，门、脾静脉内径无增宽；重度：肝内回声明显增粗，分布不均匀，门、脾静脉内径增宽，脾大。肝硬化：在重度肝炎表现的基础上出现肝包膜不光滑，边缘变钝。②采用add-on方案治疗，HBV DNA水平低于检测下限。③间隔2周、连续2次血磷检测低于正常值下限，或同时有尿蛋白、血清肌酐（Scr）升高、肾小球滤过率估算值（eGFR）下降等肾损害表现。排除标准：①摄入不足、吸收障碍等其他引起低磷血症的原因；②合并如慢性肾病等其他可能影响肾功者；③合并HCV、HIV感染和其他肝病。
1.3 研究方法
1.3.1 收集完善研究资料 对应用add-on方案的患者进行肝肾功、血磷、血电解质、尿常规、HBV DNA、肝脏超声检查，计算eGFR，发现低磷血症等肾损害表现后，间隔2周复查确认，排除其他导致低磷血症的原因后纳入研究范围，完善基线资料，对伴有骨关节疼痛症状的患者进行骨密度检测。
1.3.2 调整抗病毒方案等治疗 所有患者停用add-on方案，将轻、中度CHB患者作为A组（13例），换用ETV 0.5mg/d。将重度CHB患者（6例）和LC患者（5例）作为B组，采用ETV 1.0mg/d治疗。同时给以富含磷的食物，对骨痛患者和换药3个月后血磷仍未恢复正常者口服浓维磷糖浆（浙江康恩贝制药股份有限公司生产）补磷治疗，10mL，3次/d，治疗3个月；对骨密度降低者补充维生素D和钙剂；ADV、ETV由江苏正大天晴药业股份有限公司生产。
1.3.3 随访及观察指标 换药后进行长期随访，最初6个月，肝功、肾功、血磷、尿常规检查1次/月；HBV DNA检测每2个月1次，其后每3个月检查1次；肝脏超声检查每半年1次；对存在骨痛的患者行骨密度测定，每半年1次；观察分析比较药物调整前后的生化指标等变化。
1.3.4 实验室检查 肝肾功等生化指标应用Bechman AU5831全自动生化分析仪测定，应用紫外分光光度法测定血磷，参考范围0.90～1.97 mmol/L；采用贝克曼库尔特公司生化分析系统专用试剂。尿常规测定应用Arkray Aution Max AX-4030全自动尿液分析仪及配套试剂，尿蛋白测定结果分为“-～4+”五级。采用CKD-EPI方程[7]计算 eGFR，评价肾功能，eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）为正常，60～＜90、30～＜60、15～＜30 mL/（min·1.73 m2）分别为轻、中、重度肾功受损；骨密度检测采用双能X线吸收测量法，设备为GELUNAR公司生产的双能X线骨密度仪，T值＞-1.0为正常，-1.0～-2.5 为骨量减少，＜-2.5 为骨质疏松；HBV DNA测定采用荧光定量PCR法，试剂盒由中山大学达安基因有限公司生产，检测下限为500 U/mL。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，年龄、服药时间以中位数（最小值～最大值）表示，不符合正态分布计量资料用中位数或四分位数间距[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用非参数检验（秩和检验）。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
24例低磷血症患者add-on方案治疗时间是63（49～71）个月，换药后接受随访的时间为 31（12～86）个月。换药治疗6个月后两组血鳞、eGFR与换药前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组换药前后血磷、eGFR 比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）；3例Scr升高患者于换药2～6个月后下降至正常，3例蛋白尿阳性患者于换药2～5个月后检测为正常，4例ALP升高患者于换药5～10个月后恢复正常；3例患者出现骨痛症状，主要位于腰骶部、季肋部、足跟、小腿，就诊时疼痛已发生2～5个月，换药后2～6个月内明显缓解，骨密度测定显示于换药后6个月时无好转，至 12个月时 T值（腰椎）由-1.2、-1.5和-2.6改善到-1.0、-1.3和-2.2。换药 6个月后，2例患者血磷仍偏低，其中1例2年后恢复正常，另1例在0.81～0.87 mmol/L波动；2例 eGFR虽较换药前升高，但仍低于 90mL/（min·1.73 m2）；全部患者换药后仍继续保持HBV DNA低于检测下限；谷丙转氨酶、谷草转氨酶、转肽酶、胆红素、白蛋白、球蛋白正常。见表1。
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