例类风湿关节炎患者甲氨蝶呤慢性中毒病例分析

0 引言

MTX 作为抗风湿的慢作用药，现已经广泛应用于类风湿关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、多发性肌炎等风湿病，但风湿科医生一直畏惧MTX 的不良反应。我院风湿免疫科2015 年6 月至2018 年6 月共收治8 例常用量MTX（10mg1/周）治疗类风湿关节炎出现MTX 中毒患者，现对其特点及诊疗经过进行归纳分析，旨在进一步提高医务人员对MTX 中毒的认识，以减少中毒事件的发生。

1 对象与方法

1.1 一般资料。2015 年6 月至2018 年6 月入住我院风湿免疫科，口服甲氨喋呤治疗类风湿关节炎出现不良反应的患者。纳入标准：符合2010ACREULAR 的类风湿关节炎分类标准。

1.2 方法。通过调阅住院病历及电话随访并采用回顾性分析方法，收集患者的一般资料：性别、年龄、临床资料：本次就诊主诉，就诊时已经出现口腔黏膜溃疡时间，MTX 用法、MTX 累积量，联合用药，服用MTX 前及MTX 中毒后的血常规、肝功、血肌酐，MTX 中毒后测得的内生肌酐清除率；其他情况：治疗方案及预后。

2 结果

2.1 一般资料。8 例MTX 中毒患者中：女6 例，男2 例，平均年龄71.6（62-79）岁，8 例MTX 中毒患者服用MTX总剂量48-128 mg，见表1。

2.2 临床表现。患者临床表现以发热、口腔溃疡、周身疼痛为主。出现体温升高，热峰波动于37.8℃-39.3℃，部分患者畏冷、寒战，经过检查均有不同程度的感染，主要为肺部感染及泌尿道感染。6 例患者出现恶心，伴有间断呕吐，5 例患者出现腹痛，伴有间断腹泻，稀水便。

2.3 实验室检查结果。8 例患者在使用MTX 治疗前血常规、肝功、血肌酐均在正常范围内，MTX 中毒后均出现不同程度骨髓抑制，根据WHO 骨髓抑制程度分级：Ⅳ级骨髓抑制者5 例，Ⅲ级骨髓抑制者3 例，4 例出现粒细胞缺乏症，4 例出现了重度贫血，5 例出现重度血小板减少症，6 例合并低白蛋白血症，3 例出现谷丙转氨酶和（或）谷草转氨酶升高，2 例血尿素氮升高，血肌酐均在正常范围内，计算服用MTX 前内生肌酐清除率均少于55 mL/min，见表1。

2.4 治疗经过及转归。治疗上给予立即停用MTX，亚叶酸钙解救，应用造血因子刺激骨髓造血，给予成分输血、保肝治疗、碱化尿液、早期经验性应用抗生素治疗及加强基础护理等综合救治措施，8 例患者均康复出院。

3 讨论

MTX 是一种叶酸还原酶抑制剂，具有很强的抗肿瘤和免疫抑制作用，小剂量1 次/周（7.5-15 mg）用于治疗类风湿关节炎，在一项2170 例类风湿关节炎病例研究中，Grove等[1]发现MTX 是慢作用抗风湿药中患者耐受性最好的药物。由于每周脉冲式给药的特殊服用方法，容易因错误服用造成患者药物中毒的严重不良反应，多数患者甚至危及生命，国内外均有报道此类病例报道[2-4]。我们对这8 例病例进行统计，分析中毒原因，总结治疗经验，以此提高临床工作者的重视，最终达到减少中毒事件发生的目的。

表1 一般资料病例 性别 年龄（岁）MTX累积量（mg） 联合用药 就诊时症状、体征 口腔溃疡时间（周）M清TX除 治率疗（前m内L/生mi肌n）酐1 女 66 48 强的松艾拉莫德 口腔溃疡恶、心发、热腹、痛周 身 疼痛、2 44.53 2 女 79 128 强的松雷公藤多甙 口腔溃疡、发恶热心、周身疼痛12 48.96 3 女 62 96 非甾体艾拉莫德 口腔溃疡、发热、周身疼痛 10 50.30 4 女 70 80 强的松雷公藤多甙 口腔溃疡恶、心发、热腹、痛周 身 疼痛、6 53.48 5 男 69 112 非甾体雷公藤多甙 口腔溃疡、发热、周身疼痛 14 54.60 6 男 71 64 雷公藤多甙强的松 口腔溃疡恶、心发、热腹、痛周 身 疼痛、8 54.00 7 女 78 90 非甾体雷公藤多甙 口腔溃疡恶、心发、热腹、痛周 身 疼痛、8 38.50 8 女 78 80 强的松雷公藤多甙 口腔溃疡恶、心发、热腹、痛周 身 疼痛、12 40.95

MTX 通过肝脏代谢，肾脏排泄，肝肾功能减退时将导致MTX 在体内的蓄积，造成相应的细胞毒作用，因此临床工作中使用MTX 治疗前需要评估肝肾功能，多在肝肾功允许情况下开始使用。国内外较多报道是因错误服用导致短期内服用较多MTX，过多的MTX 短期蓄积并出现中毒反应。而本文中MTX 中毒反应不是在用药后短期内即出现，8 例中最短出现中毒时间是服用MTX 后3 个月，最长是服用甲氨蝶呤后9 个月，随着用药时间的延长，MTX 使用累积量的不断的增加，中毒症状逐渐出现并增多的。

曾有研究[5]报道MTX 中毒时口腔黏膜溃疡的发生率高达100%，但口腔黏膜溃疡在未用药的常人中也是多见的，常被认为是“上火”等不容易被重视，本文中MTX 中毒首发症状均为口腔黏膜溃疡，且均未被重视并因此就医，随着MTX 的继续使用累积量继续增加，患者相继出现周身疼痛、恶心、腹痛、发热等中毒症状，结果是平均出现口腔黏膜溃疡2.25 月后才得以就诊。因此我们应重视服用MTX 患者的口腔黏膜溃疡，并嘱咐患者及患者家属在治疗过程中如出现口腔黏膜溃疡，应高度警惕MTX 中毒，应立即停用MTX 并就诊。

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