糖皮质激素治疗乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。而慢加急性肝衰竭(ACLF)是我国肝衰竭最常见的类型，其中仅单一乙型肝炎病毒(HBV)感染性ACLF 占肝衰竭总数的82.80%[2]，其死亡率可高达50%～90%[3-4]，但乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)的发病机制尚不明确，目前主要认为其与肝内或肝外急性事件打击后所引起的宿主免疫应答紊乱有关[2]。调控宿主紊乱的免疫应答、抑制疾病前期过强的免疫反应对肝细胞的破坏和促进疾病后期肝细胞的再生是目前治疗的关键[5]。糖皮质激素(GC)作为传统免疫抑制剂，在临床免疫调节治疗中发挥了巨大作用。在酒精性肝衰竭、自身免疫性肝炎所致肝衰竭中，GC的应用已逐渐明确和成熟[6-7]，但因HBV-ACLF的发病机制与上述肝衰竭类型有所不同，GC 是否应在HBV-ACLF 患者中使用经历了由盲目推崇到一味排斥，再到有条件的接受这一过程。目前GC在HBV-ACLF患者中的使用时间、使用剂量及停药时机在国内外尚无统一标准。

1 HBV-ACLF免疫机制及GC作用机制

1.1 HBV-ACLF 免疫机制 目前HBV-ACLF 急性加重因素主要分为肝外及肝内因素。肝外因素主要包括细菌感染、消化道出血、手术创伤及大量放腹水，多见于失代偿期肝病患者及器官耐受性降低的患者，多引起脏器损伤；肝内因素直接或间接引起肝脏损伤，主要包括病毒再活动、停用抗病毒药物、抗病毒药物耐药、使用化疗药物及免疫抑制剂、酒精中毒、重叠感染、使用肝毒性药物以及自身免疫性肝病急性加重，其中以病毒再活动为最常见因素[3,8]。对于HBV-ACLF 的发病机制，目前较为普遍的观点为“三重打击学说”[9-10]，即将HBV-ACLF 病程上分为免疫损伤期、缺血缺氧期和内毒素血症。免疫损伤期为乙肝病毒与机体免疫平衡被打破，诱发了新一轮以细胞免疫为主，体液免疫为辅的免疫反应，导致受感染肝细胞死亡介导局部炎症反应；缺血缺氧期为肝脏坏死及肝内炎症反应的发生，造成微血管堵塞及肝血窦结构破坏，造成肝脏缺血缺氧，导致肝细胞进一步坏死；最后因肝脏对内毒素灭活能力下降，形成内毒素血症，进一步促使肝细胞大量死亡。同时HBV-ACLF 在临床上也对应存在不同时相[11]，即前期(重症倾向期)、早期、中期、晚期、平台期和恢复期。虽然我国2006 年版、2012年版及2018年版《肝衰竭诊疗指南》均未明确推荐将GC 用于HBV-ACLF 患者的治疗，但大量研究显示，在HBV-ACLF免疫损伤期，即前期、早期使用激素治疗可减轻肝脏炎症，延缓肝细胞大片状坏死进程，提高患者短期生存率，具有研究前景[2,12]。但因各期并非毫无关联，往往难以具体界定，故目前GC 在HBV-ACLF患者中的应用时期暂无统一标准，这也限制了激素的使用。

1.2 GC 作用机制 研究显示：(1)HBV-ACLF患者中，细胞毒性T 淋巴细胞可攻击受HBV 感染并在细胞表面表达HBeAg 的肝细胞，且T 抑制细胞功能发生紊乱，同时早期肝衰竭患者中促炎细胞因子水平升高[13-14]，可抑制糖皮质激素受体(GR)的表达和功能，从而减弱其在抗炎和免疫调节中的作用，促进全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)在肝衰竭中的发展。而GC 可增强T 抑制细胞功能，抑制细胞毒性T淋巴细胞，从而达到免疫调节和抗炎作用，延缓肝细胞损伤[15-16]。(2)NLRP3炎症小体对先天免疫调节至关重要，其激活可导致胱天蛋白酶-1(Caspase-1)的成熟，Caspase-1 成熟可进一步将白细胞介素-1β前体(pro-IL-1β)和白细胞介素-18前体(pro-IL-18)促炎因子切割成成熟形式。而GC 可下调NLRP3 炎性小体的表达，减少炎症因子释放，减轻肝脏炎症反应[17]。(3)目前证实肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(INF-γ)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)等与肝衰竭的发生关系密切[18]，其中TNF-α可以诱导肝细胞凋亡与坏死，是造成肝细胞损伤的主要因子。目前认为血清IL-6水平与肝细胞坏死程度相关，并且在肝细胞坏死区内的表达增强[19]。这些炎性因子可诱导肝细胞坏死及凋亡，而GC可通过作用于相关基因的转录，达到抑制各种炎症因子合成的目的[20-21]。

2 GC应用原则

2.1 应用时机 根据HBV-ACLF 三重打击学说的临床特点，目前推荐HBV-ACLF 前期、早期使用GC，可获得较好疗效[15]。在HBV-ACLF早期处于免疫损伤时期，肝细胞重度水肿，未出现其他严重感染、出血及肝外器官衰竭等并发症，使用GC 可减轻肝脏炎症，阻止进一步发生肝细胞大片坏死现象，为肝细胞恢复及再生争取时间；而在中、晚期，机体处于免疫麻痹状态，肝细胞已发生大片坏死及嗜酸性变，此时再使用GC免疫抑制治疗，不但不能获得较好疗效，甚至可能造成病毒播散及出现GC 副作用，导致患者病情加重。因而在晚期有部分患者甚至需使用免疫增强剂来提高机体免疫状态。李晶等[22]、ZHANG等[23]研究均认为在早期使用GC 可使HBV-ACLF 患者获益，支持上述观点。

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